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參與免疫調(diào)節(jié)丁酸等短鏈脂肪酸對免疫細胞的作用可能是由G蛋白偶聯(lián)受體（gproteincoupledreceptors，GPRs）介導(dǎo)的。主要的短鏈脂肪酸受體有GPR41和GPR43，兩者都存在于免疫細胞內(nèi)。GPR43基因在多形核中性粒細胞中高度表達，在外周血單核細胞和純化的單核細胞中的表達水平則較低。GPR41基因在外周血單核細胞中的表達情況同GPR43基因類似，但是在多形核中性粒細胞、單核細胞和樹突細胞中不表達。GPR41和GPR432個受體基因在骨髓和脾臟中以及人類脂肪組織中則是同等表達的［25］。有試驗發(fā)現(xiàn)缺乏GPR43的小鼠，表現(xiàn)出炎癥加重的情況，這和免疫細胞的大量補充以及炎癥介質(zhì)生成的增加有關(guān)，提示了短鏈脂肪酸可能的免疫調(diào)節(jié)途徑［26］。同時丁酸鹽也能影響先天性免疫系統(tǒng)，抗菌肽在抵抗細菌感染中發(fā)揮著非常重要的防御作用，而丁酸鹽能誘導(dǎo)人結(jié)腸、胃和肝臟細胞中抗菌肽基因的表達［25，27］。Wen等［28］試驗表明，在21日齡斷奶仔豬飼糧中添加1000mg／kg丁酸鈉，21d后和對照組相比，顯著降低了血清腫瘤壞死因子α（TNFα）和白細胞介素6（IL6）的水平（P＜0．05），顯著降低了核轉(zhuǎn)錄因子κB（NFκB）的DNA結(jié)合活性（P＜0．05）。Weber等［29］研究表明，2．0mmol／L的丁酸鹽顯著抑制刀豆蛋白A（concanavalin，ConA）誘導(dǎo)的外周血液單核細胞（peripheralbloodmononuclearcells，PBMC）的增殖（P＜0．05），添加2．0mmol／L的丁酸鹽，ConA激活的PBMC的干擾素－γ的分泌和其基因mRNA的表達量顯著增加（P＜0．05）。激活的PBMC暴露在2．0mmol／L的丁酸鹽下，顯著減少了白細胞介素10（IL10）的分泌（P＜0．05）。Lu等［30］試驗表明，在21日齡斷奶仔豬飼糧中添加1000mg／kg丁酸鈉，30d后和對照組相比，顯著降低了血清中TNFα和IL6的水平（P＜0．05），得出了和Wen等［28］類似的結(jié)論。Zhang等［31］試驗表明，在1日齡仔雞飼糧中添加1g／kg丁酸鈉，21d后和對照組相比，仔雞血清IL6和TNFα的水平顯著下降（P＜0．05），在給仔雞注射大腸桿菌脂多糖后，丁酸鈉的補充抑制了16日齡仔雞血清IL6和α－1－酸性糖蛋白含量的增加，也抑制了20日齡TNFα、皮質(zhì)酮、α－酸性糖蛋白和前列腺素－2水平的增加。

具有神經(jīng)保護作用丁酸鹽新的運用領(lǐng)域是缺血性中風(fēng)的治療，丁酸對缺血性損傷可能具有長期的益處。丁酸鹽通過提高缺血性動物大腦的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平來促進缺血性大腦的神經(jīng)原性和非神經(jīng)原性區(qū)域的神經(jīng)細胞再生。有臨床研究表明，用丁酸鈉處理缺血性大腦刺激了其神經(jīng)細胞的增殖、遷移和分化。丁酸鹽也在患有亨廷頓氏病的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中表現(xiàn)出了顯著的神經(jīng)保護作用［2，32－33］。在另一項小鼠試驗中，顯示丁酸鈉能夠刺激經(jīng)歷了腦缺血的小鼠的區(qū)域性神經(jīng)細胞增殖［34］。丁酸鹽對腦神經(jīng)的直接營養(yǎng)作用表明了神經(jīng)壞死區(qū)域的快速更新，且已經(jīng)被細胞增殖學(xué)說所證實，而丁酸鹽的間接作用則被認為是內(nèi)分泌－神經(jīng)－免疫系統(tǒng)的協(xié)同作用［35］。丁酸鹽對腸道神經(jīng)系統(tǒng)也有一定的作用，丁酸鹽增加了乙酰轉(zhuǎn)移酶免疫反應(yīng)性腸肌間神經(jīng)元的比例，增強了結(jié)腸蠕動性以及膽堿能通路電刺激誘導(dǎo)的收縮反應(yīng)。丁酸鹽所誘導(dǎo)的膽堿能表型和一元羧酸共轉(zhuǎn)運體－2有關(guān)，而這個轉(zhuǎn)運體在腸道神經(jīng)元中被特定的檢測出來。丁酸鹽對乙酰轉(zhuǎn)移酶表達的作用和酪氨酸激酶信號通路以及組蛋白H3的第9位賴氨酸殘基的乙?；饔糜嘘P(guān)，這表明丁酸鹽在控制腸道神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)介質(zhì)基因表達的過程中發(fā)揮了重要作用［1］，丁酸鹽通過對腸道神經(jīng)的作用來影響腸道的運動性能。1．4參與基因表達調(diào)控核心組蛋白的乙?；诋惾旧|(zhì)和常染色質(zhì)之間的過渡與維護過程中發(fā)揮著重要作用。乙?；奶砑又泻土撕诵慕M蛋白賴氨酸殘基上的正電荷，解離了臨近的核小體，使得DNA能夠訪問轉(zhuǎn)錄因子和其他調(diào)節(jié)因子［2］。乙?；饔眠^程是通過組合2種互相競爭的酶來完成的，這2種酶分別是組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙酰化酶。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶的功能是把乙酰基從乙酰輔酶A轉(zhuǎn)移到保守的賴氨酸側(cè)鏈的ε－氨基上，而組蛋白去乙酰化酶則是催化其從ε－氨基中移除乙?；瑥亩謴?fù)賴氨酸側(cè)鏈上的正電荷，并且觸發(fā)DNA和核小體之間的相互作用，從而關(guān)閉轉(zhuǎn)錄機制［36］。

丁酸鹽等組蛋白去乙酰化酶抑制劑（histonedeaceylaseinhibitors，HDACi）能夠引起染色質(zhì)和其他非組蛋白蛋白質(zhì)的乙酰化狀態(tài)的改變，從而導(dǎo)致基因表達、細胞凋亡感應(yīng)、細胞周期阻滯等活動的變化以及血管生成和轉(zhuǎn)移的抑制。丁酸鹽通過介導(dǎo)Sp1和Sp3基因結(jié)合位點來抑制組蛋白去乙?；富钚?。Sp1和Sp3基因能夠復(fù)原組蛋白去乙酰化酶－1（HDAC1）和組蛋白去乙?；福?（HDAC2，被蛋白激酶－CK2磷酸化）的活性。丁酸鹽抑制了Sp1和Sp3基因相關(guān)聯(lián)的HDAC活性，從而導(dǎo)致組蛋白高度乙?；约皃21Waf1／Cip1基因的轉(zhuǎn)錄激活。p21Waf1／Cip1基因則抑制細胞周期蛋白依賴性激酶－2的活性，中止細胞周期，而未增殖的細胞進入分化或凋亡途徑［2，37］。Das等［38］研究表明，用丁酸鈉處理克隆豬胚胎4h極顯著增加囊泡形成的比率（P＜0．01），［（18．3±2．1％）vs．（11．2±3．0％）］。丁酸鈉處理的克隆胚胎產(chǎn)生的囊泡和體外受精胚胎相比，增強了組蛋白乙?；淖饔茫郏?6．7±3．6％）vs．（45．9±2．5％），以每個囊泡的總核數(shù)計］，并得出了丁酸鈉處理克隆胚胎導(dǎo)致的組蛋白高度乙?；鰪娏怂鼈冊隗w外發(fā)展成囊泡階段的能力的結(jié)論。OchoaZarzosa等［39］試驗表明，丁酸鈉能增強被金黃色葡萄球菌感染的牛乳腺上皮細胞的組蛋白H3乙?；饔谩６∷猁}所發(fā)揮的與細胞平衡有關(guān)的重要功能（如抗炎癥性、抗氧化劑、抗癌功能）是和其作為組蛋白脫乙酰酶抑制劑的角色相關(guān)聯(lián)的，丁酸鹽能使組蛋白處于一個更加乙?；臓顟B(tài)，從而影響染色質(zhì)組織結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致參與細胞分化、細胞凋亡、惡性腫瘤細胞的細胞周期阻滯等相關(guān)基因的激活以及腸道黏膜細胞炎性細胞因子表達量的下調(diào)。以下介紹其抗炎和癌癥抑制作用。

抗炎作用丁酸鹽所展示的廣泛的抗炎癥作用是通過影響免疫細胞的遷移、黏附、細胞因子的表達，以及影響細胞增殖、激活和細胞凋亡等過程來實現(xiàn)的。研究的最多的丁酸鹽抗炎癥性機制是對NFκB的抑制，這是通過阻止泛素－IκB的蛋白酶的降解來完成。NFκB是能夠與B細胞免疫球蛋白κ輕鏈基因的增強子κB序列相結(jié)合的一種重要的轉(zhuǎn)錄因子［25］。NFκB控制編碼炎癥細胞因子、炎癥誘導(dǎo)酶、黏附分子、生長因子、熱休克蛋白和免疫受體的基因表達。丁酸在不同類型的細胞（包括癌癥細胞系、結(jié)腸固有層細胞、中性粒細胞）中調(diào)控NFκB，這些都是和它潛在的抑制組蛋白去乙酰酶的作用相聯(lián)系的［1－2］。而NFκB的抑制能導(dǎo)致細胞因子基因表達量的降低，包括TNFα、白細胞介素1β（IL1β）、白細胞介素2（IL2）、IL6、白細胞介素8（IL8）和白細胞介素12（IL12）等促炎細胞因子［40］。同時丁酸鹽也可抑制一氧化氮合酶的活動，從而導(dǎo)致一氧化氮（NO）產(chǎn)量的減少，這些抑制效果同樣和對NFκB的抑制有關(guān)［41］。丁酸鹽能夠減少細胞黏附，例如阻止抗原呈遞細胞的黏附，但是隨著細胞類型以及細胞增殖和分化狀態(tài)的不同，結(jié)果也有所差異。丁酸鹽能提高細胞間黏附分子－1（intercellularadhesionmolecule，ICAM1）基因的表達，而ICAM1可能在腸道上皮細胞免疫原性方面發(fā)揮作用。丁酸鹽也能提高人類腸道微血管內(nèi)皮細胞中ICAM1基因的表達［32］。丁酸鹽對ICAM1和血管細胞黏附分子－1（vascularcelladhesionmolecule，VCAM1）基因表達影響的差異已有研究，Menzel等［42］研究表明，用2和4mmol／L的丁酸鹽培養(yǎng)人臍帶血管內(nèi)皮細胞24h后，增加了ICAM1基因的表達，而不影響VCAM1基因的表達。但是當VCAM1基因的表達被TNFα誘導(dǎo)后，用2和4mmol／L的丁酸鹽預(yù)培養(yǎng)，VCAM1基因的表達量卻減少了。

抑制癌癥在體內(nèi)和體外模型中，丁酸鹽刺激結(jié)腸隱窩細胞生理模式下的增殖，卻抑制結(jié)腸腫瘤細胞的增殖，這個看似不一致的模式被稱為“丁酸悖論”。在正常細胞中，丁酸誘導(dǎo)隱窩基底細胞的增殖，提高健康組織的轉(zhuǎn)化和維護效率，在癌細胞中，丁酸鹽抑制隱窩表面（潛在的腫瘤發(fā)育位點）細胞的增殖［32，40，43］。丁酸鹽具有的組蛋白去乙酰酶抑制劑功能促使了運用其作為潛在癌癥治療藥物的臨床試驗的大量進行［44］。丁酸鹽在結(jié)腸癌癥細胞中的主要作用是通過抑制細胞增殖來誘導(dǎo)細胞凋亡和細胞周期停滯。提出的幾種抗癌機制包括解毒酶（比如谷胱甘肽－S－轉(zhuǎn)移酶）基因轉(zhuǎn)錄的上調(diào)，該基因能保護細胞免受遺傳毒性的致癌物質(zhì)的干擾，還有胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白－3（insulinlikegrowthfactorbindingprotein3，IGFBP3）基因轉(zhuǎn)錄的上調(diào)，胰島素樣生長因子系統(tǒng)主要參與細胞生長、正常細胞和致瘤細胞的增殖。在人類的各種癌細胞中，丁酸鈉能夠上調(diào)IGFBP3基因的表達。另外提出的機制包括細胞周期抑制劑p21、凋亡蛋白2同源拮抗劑（Bcl2homologousantagonist／killer，BAK）基因表達的上調(diào)，凋亡調(diào)節(jié)神經(jīng)纖毛－1、凋亡抑制基因BclxL、細胞周期蛋白D1基因表達的下調(diào)，死亡受體DNA甲基化途徑的抑制等。同時丁酸鹽也作用于結(jié)腸癌細胞上游乙酰輔酶A的合成，與之形成對比的是，下游乙酰輔酶A的代謝可能作為細胞內(nèi)丁酸鹽濃度的調(diào)節(jié)器［1，2，45－47］。

丁酸鹽在動物生產(chǎn)中的應(yīng)用

提高動物生產(chǎn)性能丁酸鹽能夠改善動物腸道形態(tài)和菌群結(jié)構(gòu)，提高消化酶活性，增強機體免疫力。某些丁酸鹽，如丁酸鈉，有特殊的脂臭味能夠起到誘食的作用。這些因素都能夠促進動物的生長。Piva等［48］試驗表明，和對照組相比，斷奶仔豬飼糧中添加0．8g／kg的丁酸鈉，在前2周丁酸鈉顯著增加了平均日增重（增加了20％，P＜0．05）和平均日采食量（增加了16％，P＜0．05）。在第15～35天，丁酸鈉顯著增加平均日采食量（增加了10％，P＜0．05），顯著減少飼料利用率（減少了14％，P＜0．05）。Leeson等［49］試驗表明，添加0．4％的丁酸鹽時，與對照組相比，極顯著提高肉用仔雞1～21日齡的采食量（P＜0．01）。當添加0．2％的丁酸鹽時，極顯著增加仔雞胸肉產(chǎn)量（P＜0．01），胴體重增加了4．2％，顯著提高了仔雞21～27日齡的總增重（P＜0．05）。Smulikowska等［50］試驗表明，和對照組比，在40日齡肉用母仔雞飼糧中添加1g／kg丁酸鈉的試驗組的有機物表觀消化率顯著高于對照組（P＜0．05），同時添加丁酸鈉和酶制劑的組與其他組相比，生長性能顯著提高（P＜0．05），丁酸鈉組氮的沉積有所增加。Herrera等［51］研究丁酸鈉對抗菌肽鋅的替代效果，結(jié)果顯示抗菌肽鋅組與丁酸鈉組的雞蛋產(chǎn)率分別為92．6％和91．9％，平均蛋重分別為63．0和62．9g，平均日采食量分別為123．6和123．4g，飼料轉(zhuǎn)化率分別為2．11和2．15，蛋殼厚度分別為0．392和0．394nm，蛋殼重分別為6．26和8．03g，表明丁酸鈉可以作為抗菌肽鋅的替代品。Hu等［52］試驗表明，6日齡肉雞在0～21d內(nèi)，平均日增重隨著丁酸鈉添加量的增加，呈現(xiàn)出顯著的線性增加趨勢（P＜0．05），在0～42d內(nèi)，丁酸鈉添加量對飼料轉(zhuǎn)化率的影響呈現(xiàn)出顯著的二次方程式（P＜0．05）。Guilloteau等［53］試驗表明，和對照組相比，添加3g／kg丁酸鈉有增強犢牛生長速度，提高飼料轉(zhuǎn)化率的趨勢。

改善機體代謝Manzanilla等［54］研究表明，在斷奶仔豬飼糧中添加0．3％的丁酸鈉，和對照組相比，其回腸淀粉消化率極顯著降低（P＝0．002），結(jié)腸中揮發(fā)性脂肪酸的含量降低（P＝0．082），直腸中分支揮發(fā)性短鏈脂肪酸的數(shù)量也減少了。Biagi等［55］試驗表明，和對照組相比，仔豬飼糧中添加丁酸鈉能夠顯著增加腸道內(nèi)的pH和異丁酸濃度（P＜0．05），而且有增加氨濃度的趨勢（P＝0．056）。Claus等［56］研究表明，給生長肥育豬飼喂丁酸鈉，其回腸中蔗糖酶活性是119．1U／mL，顯著高于對照組的61．7U／mL（P＜0．05）。Czerwiński等［57］試驗表明，在肉用仔雞飼糧中添加丁酸鈉后和對照組相比，回腸內(nèi)pH顯著升高（P＜0．05），回腸的丙酸鹽和異丁酸鹽濃度顯著增加（P＜0．05）。Zhang等［58］研究表明，肉用仔雞飼糧中添加微膠囊丁酸鈉和對照組相比，極顯著減少飽和脂肪酸含量（P＜0．01），極顯著減少了C18∶0的含量（P＜0．01），且增加了C20∶0和C20∶4的含量。Kato等［59］試驗表明，在犢牛飼糧中添加丁酸鈉抑制了血漿胰島素和生長激素濃度的增加。Guilloteau等［16］研究表明，在犢牛飼糧中添加丁酸鈉，與對照組相比，采食后1h內(nèi)的脂肪酶分泌量顯著增加（P＜0．05），在采食3h后，口服丁酸鈉減輕了進食后胰腺分泌物減少的生理狀況，同時對血漿腸道調(diào)節(jié)肽濃度也有微調(diào)的作用。Gorka等［60］研究表明，在犢牛飼糧中加入丁酸鈉，和第0天相比，第7天的血漿胰高血糖素樣肽－2的濃度和第14天血清總蛋白濃度增加，整個試驗期的血糖濃度增加。Wilson等［61］研究表明，在薩?？搜蝻暭Z中添加2．5％的丁酸鹽能夠使其瘤胃短鏈脂肪酸濃度極顯著高于對照組和添加了1．25％丁酸鹽的試驗組（P＝0．001）。

提高繁殖性能卵母細胞成熟是個復(fù)雜的過程，期間要經(jīng)過多重修飾，尤其是組蛋白乙?；饔煤土姿峄饔?，丁酸鈉作為組蛋白抑制劑使得DNA有更開放的結(jié)構(gòu)，而用丁酸鈉處理種胚階段的卵母細胞，能提高卵母細胞的發(fā)展能力和質(zhì)量。Liu等［62］研究表明，和對照組相比，在體外基質(zhì)中用1mmol／L丁酸鈉處理豬卵丘卵母細胞復(fù)合體2或22h，其卵母細胞成熟率顯著減少（P＜0．05）。用丁酸鈉處理2h的試驗組，和對照組相比，其囊胚率顯著增加（P＜0．05），而且促使更多皮質(zhì)顆粒遷移到血漿膜。成熟卵母細胞在GV階段暴露于丁酸鈉2h，和對照組相比，其細胞周期蛋白B的含量顯著增加（P＜0．05）。

小結(jié)

隨著抗生素在動物生產(chǎn)中的應(yīng)用逐漸受到限制，越來越多的抗生素替代品隨之出現(xiàn)。丁酸鹽由于其無污染、無殘留等優(yōu)點而受到廣泛關(guān)注，丁酸鹽在體內(nèi)吸收迅速，并且參與機體代謝，它能夠改善腸道結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)腸道微生物菌群，還能夠提高免疫能力，從而提高動物的生產(chǎn)性能。但是丁酸鹽的作用效果受包括添加劑量、添加的時間跨度、動物的品種和日齡、觀測的位點以及其他不可控因素的影響。因此，有關(guān)丁酸鹽對腸道的精確作用方式、最適宜添加量以及全面的分子作用機理尚有待于進一步開展深入的研究。

作者：劉銳鋼肖英平陳安國單位：浙江大學(xué)動物科學(xué)學(xué)院