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在慢性腎功能不全進行性加重后，體內(nèi)有200種以上物質(zhì)的水平比正常人增高，其中有些物質(zhì)具有毒性作用。這些具有毒性作用的物質(zhì)在體內(nèi)積聚，是引起尿毒癥癥狀、代謝紊亂和多個系統(tǒng)功能失調(diào)的主要原因之一。近二十年來關(guān)于大、中分子尿毒癥毒素的研究進展相對遲緩，但近年來有關(guān)學(xué)者在這方面的研究已有某些新發(fā)現(xiàn)，有些毒素蛋白已被分離出，通過體內(nèi)、外實驗對其性質(zhì)及毒性有了一定的認識，對以前已知毒素的作用也有了新的了解。

1被認為是“新毒素”的主要物質(zhì)

凡被稱為“尿毒癥毒素”的物質(zhì)應(yīng)具備以下條件：①在尿毒癥患者體內(nèi)該物質(zhì)的濃度顯著高于正常；②該物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)明確；③高濃度的該物質(zhì)與特異的尿毒癥臨床表現(xiàn)相關(guān)；④動物試驗或體外實驗證實該物質(zhì)在其濃度與尿毒癥患者體內(nèi)濃度相似時，可出現(xiàn)類似毒性作用；⑤體液內(nèi)該物質(zhì)濃度下降與尿毒癥癥狀、體征改善相伴隨［1］。

據(jù)近年有關(guān)文獻報告，目前被認為可能是“新”尿毒癥毒素的物質(zhì)約有20種左右(表1)。

表1近年報告的具有尿毒癥毒素作用的物質(zhì)

1粒細胞抑制蛋白Ⅰ（GIP-Ⅰ）和粒細胞抑制蛋白Ⅱ（GIP-Ⅱ）

2趨化抑制蛋白（CIP）

3中性粒細胞脫顆粒抑制蛋白Ⅰ（DIP-Ⅰ）和中性粒細胞脫顆粒抑制蛋白Ⅱ（DIP-Ⅱ）

4同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）

5晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）和終末氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）

6氨甲?；陌被岷偷鞍踪|(zhì)

7瘦素（Leptin）

8活性維生素D抑制物

9影響一氧化氮合成的毒素

10其它：硫酸吲哚酚，癌原性雜環(huán)胺，馬尿酸，假尿嘧啶核苷，免疫球蛋白輕鏈，3-羧-4-甲-5-丙基呋喃戊酮酸（CMPF）

2具有抑制免疫細胞活性作用的毒素

這類毒素包括粒細胞抑制蛋白Ⅰ（GIP-Ⅰ）、粒細胞抑制蛋白Ⅱ（GIP-Ⅱ）、趨化抑制蛋白（CIP）、中性粒細胞脫顆粒抑制蛋白Ⅰ（DIP-Ⅰ）、中性粒細胞脫顆粒抑制蛋白Ⅱ（DIP-Ⅱ）、免疫球蛋白輕鏈等。GIP-Ⅰ和GIP-Ⅱ都是從規(guī)律血透患者的血漿中分離出來的［2］。GIP-Ⅰ分子量為28000，電離點位于4.0～4.5，屬于免疫球蛋白輕鏈類，其中80%與κ輕鏈同類，40%與λ輕鏈同類。GIP-Ⅱ分子量為9500，與β2微球蛋白（β2-MG）同一類。

GIP-Ⅰ和GIP-Ⅱ具有抑制多核粒細胞（PMN）對糖攝取的作用。GIP-Ⅰ是通過抑制趨化性肽（甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸）而影響PMN的功能，抑制PMN的趨化性、氧化代謝及細胞內(nèi)的殺菌作用。GIP-Ⅱ則抑制由佛波醇酯（phorbolester）刺激的糖攝??；此外它也可刺激人體單核細胞分泌IL-1β和IL-6［3］。

DIP-Ⅰ和DIP-Ⅱ均為尿毒癥規(guī)律血透患者的血漿超濾液中提出。DIP-Ⅰ分子量為14400，與血管生成素（Angiogenin）屬同一類物質(zhì)，在尿毒癥時比正常人高2～3倍，而在CAPD患者的腹透液中DIP-Ⅰ濃度可高達正常人的1000倍，提示DIP-Ⅰ是由腹腔中的細胞合成。DIP-Ⅰ可抑制自發(fā)性及刺激后的PMN脫顆粒［4］，而應(yīng)用人重組血管生成素多克隆抗體可消除DIP-Ⅰ對PMN的這種抑制作用。DIP-Ⅰ不僅抑制PMN的乳肝褐質(zhì)（Lactoferrin）、膠原酶、明膠酶的釋放，而且也抑制彈性硬蛋白酶釋放。含有血管生成素片段中的二硫化物C39～C92，對PMN的抑制作用與DIP-Ⅰ作用相同，但要弱得多。這表明DIP-Ⅰ在PMN細胞上有一個新的、生物學(xué)活性位置，而與血管生成素的活性部位有所不同。DIP-Ⅱ分子量為24000，這種蛋白質(zhì)可能為補體D，在血透患者中補體D比正常人高約10倍，補體D可引起刺激后的劑量依賴性的乳肝褐質(zhì)脫顆粒約減少到正常對照的34%［5］。

CIP是從腹透患者的腹透液中分離所得，在體外實驗中，它抑制PMN的趨化呈濃度依賴性，且不可逆轉(zhuǎn)。氨基酸序列測定顯示這種多肽與泛素有著相同的氨基末端，但比泛素電離點更偏酸性，而泛素本身對PMN的趨化性無影響。由此看來CIP很可能是被修飾的泛素，其分子量為8500［6］。

免疫球蛋白輕鏈κ和λ的單體和二聚體在體外很小的濃度即可抑制PMN的糖攝取和趨化性，由B淋巴細胞產(chǎn)生的免疫球蛋白輕鏈多于重鏈，因此有少量的輕鏈以自由形式存在于血液中，嚴重腎功能減退患者其血中自由輕鏈的水平增高5倍［7］。

3氨甲酰化氨基酸和蛋白質(zhì)

正常時人體內(nèi)的尿素可轉(zhuǎn)變?yōu)榍杷猁}，氰酸鹽分子通過氨甲酰化被清除。而尿毒癥時，氨甲?；杷猁}不能被有效清除，造成積聚，從而引起血液中氨基酸和蛋白質(zhì)氨甲酰化（附圖）。氨甲酰化的氨基酸稱為C-AA，沒有氨甲?；陌被釣镕-AA。由于C-AA沒有自由的氨基與另一個氨基酸的羧基結(jié)合，引起蛋白質(zhì)合成障礙，因而是造成尿毒癥患者的營養(yǎng)不良的因素之一［8］，也可引起某些物質(zhì)代謝的障礙，甚至影響組織、器官的功能。

血紅蛋白中纈氨酸的氨基端被氨甲?；瘯r，形成了與氧高親和力的氨甲酰血紅蛋白，使氧離曲線左移，減少氧的釋放，造成組織缺氧［9］。尿毒癥時，由于天門冬酰胺的氨甲?；页蕜┝恳蕾嚪绞剑瑩p害胰島素敏感的糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，是造成胰島素抵抗的原因之一，因而使CRF患者體內(nèi)組織的葡萄糖攝取量減少［10］。

體內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白、胞漿蛋白、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白的氨甲?；?，可影響器官的正常功能。白蛋白在結(jié)合和轉(zhuǎn)運酸性藥物中起重要的作用，氨甲?；陌椎鞍卓墒顾幬锏纳锒壤媒档停?1］。在神經(jīng)系統(tǒng)，酶和結(jié)構(gòu)蛋白的氨甲?；?，對大腦皮質(zhì)功能、學(xué)習(xí)和記憶造成不利影響，也可引起外周神經(jīng)病變。

氨甲?；墒苟喾N激素和酶活性降低，如胰島素、催產(chǎn)素、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、纖溶酶、谷氨酸脫氫酶、磷酸化酶a和b、丙酮酸激酶、堿性磷酸酶、核糖核酸酶、糜蛋白酶、胃蛋白酶等，從而影響多種物質(zhì)的代謝和某些器官的功能。4晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGE）和終末氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）

有人認為AGE可代表尿毒癥中分子物質(zhì)毒性的“現(xiàn)代形式”，多肽AGE分子量多數(shù)均小于10000。AGE是蛋白質(zhì)的氨基組、脂質(zhì)和脂蛋白非酶糖基化反應(yīng)的終產(chǎn)物，反應(yīng)早期產(chǎn)物仍有可逆性，而其晚期產(chǎn)物(AGE)則較穩(wěn)定，已失去可逆性。慢性腎衰時，由于腎臟清除障礙及其他尚不清楚的原因，體內(nèi)一些短半衰期的血漿蛋白如β2-MG被AGE修飾并導(dǎo)致蓄積。高流量透析可顯著降低由AGE修飾的小分子，在糖尿病腎衰患者中可使其降低47.4％，在非糖尿病腎衰患者中可使其降低60.6%，然而3h后其濃度又回到治療前水平。CAPD患者雖然與葡萄糖持續(xù)接觸，但血中AGE水平并不比血透者高；然而腹膜組織中的蛋白質(zhì)可發(fā)生糖基化。此外，某些食物中含有的AGE在小腸吸收，故食物的攝取也可增加尿毒癥患者的血AGE水平。高AGE水平是尿毒癥患者心血管并發(fā)癥原因之一，實驗發(fā)現(xiàn)血透患者冠狀動脈壁AGE積聚［12］，AGE修飾的β2-MG是透析相關(guān)性淀粉樣變性的淀粉樣物質(zhì)的主要成分，它能刺激巨噬細胞增加分泌TNF-α和IL-1β，也能增加人單核細胞的趨化性，故淀粉樣物質(zhì)沉積處出現(xiàn)單核／巨噬細胞聚集及原發(fā)性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致骨和關(guān)節(jié)損害。這些效應(yīng)是由AGE受體（RAGE）即AGE結(jié)合蛋白所介導(dǎo)的，AGE和RAGE相互作用，可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致血管通透性增加，血管壁增厚［13］。

在尿毒癥時血中存在著氧化損傷的蛋白產(chǎn)物，稱為終末氧化蛋白產(chǎn)物（Advancedoxidationproteinproducts，AOPP）。由活性中性粒細胞產(chǎn)生的氧化物增多，或這些氧化物的清除減少，均可導(dǎo)致AOPP增加。氧化物是吞噬細胞尤其是中性粒細胞在呼吸爆裂時產(chǎn)生的大量的反應(yīng)性氧類（ractiveoxygenspecies）物質(zhì)，為氧分子被單價還原成過氧離子（O－2）、原始羥基（OH0）、單價氧（1O2）和含氯氧化物（HOCl），它們可殺死病原菌，但當宿主的抗氧化系統(tǒng)被抑制時，它也造成組織損傷［14］。氧化應(yīng)激時氧化物前體與抗氧化物的平衡被打破，而前者偏高，使DNA、蛋白和脂質(zhì)等人體基本成分的氧化增多；此外，氧化物被認為是炎癥介質(zhì)，可導(dǎo)致氧化性結(jié)構(gòu)損傷和細胞的功能紊亂。氧化物對蛋白質(zhì)水解的敏感度依賴于氧化應(yīng)激的強度［15］。

據(jù)報告尿毒癥患者AOPP水平可高出正常人3倍。AOPP的積聚可反映尿毒癥時清除受損傷蛋白的能力下降。高分子量的AOPP為600000，是蛋白質(zhì)的集合體；低分子量的AOPP為80000左右，白蛋白是其主要成分。AOPP是一組“奇特”的毒素和(或)前炎癥介質(zhì)，在尿毒癥時AOPP可引起免疫紊亂和炎癥損傷［16］。

5同型半胱氨酸（Hcy）

在腎功能不全時，Hcy水平升高，并與血肌酐水平呈正相關(guān)，與肌酐清除率呈負相關(guān)。Hcy升高的機制尚不完全清楚。僅有小部分Hcy從腎臟排泄，故腎臟排泄率降低并不能完全解釋CRF時的高同型半胱氨酸血癥。在CRF時，腎小管攝取Hcy減少；此外正常人的Hcy可通過分解代謝而變成半胱氨酸，也可甲基化成為蛋氨酸。尿毒癥時腎小管功能減退，Hcy的分解和(或)甲基化受抑制［17］。有人報告，尿毒癥患者甲基四氫葉酸還原酶缺陷是由于其純合子基因突變發(fā)生率（677C被T代替）比健康人增高所致［18］。血Hcy是葉酸鹽缺乏的一個敏感的生物標記物。當葉酸鹽缺乏時，血中Hcy水平增高。葉酸的活性形式是5-甲-四氫葉酸，在Hcy轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍彼釙r，它作為聯(lián)合底物。

高Hcy血癥是心血管疾病的一個獨立的危險因素，隨著血中Hcy水平增高，頸動脈狹窄、頸動脈內(nèi)膜增厚、冠狀動脈疾病、心肌梗塞［19］和深靜脈血栓的發(fā)病率升高。高Hcy血癥致血管疾病的機制，主要與引起內(nèi)皮產(chǎn)生的松弛因子(NO)減少、刺激平滑肌細胞增殖［20］、增加血栓調(diào)節(jié)素（thrombomodulin）的表達及蛋白酶C的活性、抑制內(nèi)皮細胞生長等作用有關(guān)。Hcy也可通過使低密度脂蛋白氧化而促進動脈硬化的發(fā)生與發(fā)展。

有人報告，尿毒癥患者血中Hcy水平可比健康人高4倍，而在有過動脈閉塞病史的尿毒癥患者中更高。通過透析可部分（11％～50％）將Hcy清除［21］。血中總Hcy濃度由自由Hcy及與蛋白結(jié)合的Hcy組成，血中大多以結(jié)合形式存在，因此透析只能清除體內(nèi)部分Hcy，而難以將Hcy水平降至正常。據(jù)報道，正常人每天飲食中攝入葉酸鹽400μg時，血中Hcy水平可維持在相對較低水平；尿毒癥患者每天服葉酸5～10mg，即可明顯降低血中Hcy的水平［22］。

6瘦素（Leptin）

瘦素是由肥胖基因編碼，脂肪細胞分泌的肽類激素，它由167個氨基酸組成，分子量16000。非肥胖尿毒癥患者血中瘦素水平明顯升高，其原因與瘦素的排泄障礙及某些因素如高胰島素血癥、C反應(yīng)蛋白升高及TNF-α、IL-1增多等刺激其合成增加有關(guān)。瘦素可引起食欲下降，使蛋白質(zhì)、熱量攝入減少，并增加能量消耗，很可能是引起CRF患者食欲減退、營養(yǎng)不良的原因之一。透析治療前后，血清瘦素水平變化較小，透析治療難以糾正尿毒癥患者的高瘦素血癥。據(jù)報告，給尿毒癥患者胰島素樣生長因子-1治療，其血瘦素水平可明顯降低［23］。

7其它

NO合成抑制物、活性維生素D抑制物等也具有潛在的毒性作用。NO是L-精氨酸合成酶在內(nèi)皮細胞中形成的，NO有松弛血管的作用，抑制血小板粘附和聚集，是神經(jīng)傳導(dǎo)和神經(jīng)毒性介質(zhì)。NO能殺死或抑制許多病原體，包括細菌、真菌、寄生蟲、結(jié)核桿菌等。尿毒癥時有幾種毒素影響NO的合成，如不對稱的二甲-L-精氨酸（ADMA）可作為抑制劑。NO的合成受抑制可導(dǎo)致隱靜脈和腸系膜血管收縮、高血壓、腎小球局部缺血、神經(jīng)病變。在大腦中，ADMA引起血管收縮及抑制乙酰膽堿誘導(dǎo)的血管松弛［24］。

用尿毒癥的超濾液灌注正常大鼠，可抑制1，25（OH）2D3的合成，也可使其小腸鈣三醇受體濃度明顯降低。腎衰時，鈣三醇受體的合成在轉(zhuǎn)錄部位被抑制，并有明顯的鈣三醇抵抗。腎功能正常時，鈣三醇誘導(dǎo)的單核細胞CD14表達是升高的，而尿毒癥患者的超濾液不僅能抑制基本的CD14的表達，也可使鈣三醇誘導(dǎo)的單核細胞CD14表達明顯受到抑制。實驗研究已發(fā)現(xiàn)尿酸、黃嘌呤、次黃嘌呤等物質(zhì)具有這種抑制作用［25］。

CMPF及硫酸吲哚酚均為與蛋白結(jié)合的有機酸，結(jié)合率分別高達98%、90%，其毒性作用抑制藥物與蛋白結(jié)合，CMPF可抑制紅細胞生成，抑制肝內(nèi)谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶及線粒體呼吸。硫酸吲哚酚的重要作用之一是加速腎小球硬化，降低肝細胞內(nèi)甲狀腺素的轉(zhuǎn)移。

結(jié)語近年新發(fā)現(xiàn)的某些尿毒癥毒素的作用，使人們加深了對尿毒癥發(fā)病機制的認識。加強尿毒癥毒素的清除途徑的研究，包括應(yīng)用血液吸附劑、口服吸附劑、高效的透析器和某些藥物等，將可能進一步改善CRF患者尿毒癥癥狀和患者預(yù)后。

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